Wyjaśnić naturę człowieka: genom i konektom

W 1990 roku w USA Narodowy Instytut Zdrowia i Departament Energii przeznaczyły ponad 3 mld dolarów na badania naukowe, których celem było poznanie ludzkiego genomu. Przedsięwzięcie, któremu nadano nazwę HUGO Project (Human Genome Project), miało trwać 15 lat. W tym czasie naukowcy mieli zidentyfikować dziesiątki tysięcy genów oraz przeanalizować olbrzymie fragmenty DNA, które nie kodują białek (dawniej, trochę niesprawiedliwie, nazywane „śmieciowym DNA”). Wstępny opis ludzkiego genomu udało się uzyskać już po dekadzie – w 2000 roku. Trzy lata później ogłoszono zakończenie sekwencjonowania 99% genomu. Naukowcy pracowali przez siedem dni w tygodniu, dwadzieścia cztery godziny na dobę.

Obecnie realizowany jest być może jeszcze bardziej spektakularny projekt badawczy – „The Human Connectome Project” (HUC Project), którego celem jest opracowanie konektomów aż tysiąca dwustu osób – bliźniąt i ich rodzeństwa z prawie trzystu rodzin. Konektom to kompletna mapa sieci połączeń neuronalnych. Sam termin jest bardzo młody. W siatce pojęciowej współczesnych nauk o człowieku pojawił się w 2005 roku w dwóch, niezależnie od siebie opublikowanych pracach autorstwa Olafa Spornsa (Indiana University) i Patrica Hagmanna (University Hospital of Lausanne).

Jakie nadzieje wiąże się z poznaniem konektomu? Po pierwsze dowiemy się, jak przebiega komunikacja pomiędzy neuronami. Pozwoli nam to lepiej zrozumieć funkcjonowanie ludzkiego umysłu, opartego na neuronalnym podłożu. Warto dodać, że to gigantyczne wyzwanie badawcze dotyczy blisko stu mld komórek nerwowych, z których każda może łączyć się z dziesięcioma tysiącami innych. Konektom to zatem mapa prawie biliarda połączeń.

Po drugie niektórzy badacze mają nadzieję, że uda się zobaczyć, w jakim stopniu za ostateczny kształt ludzkiego umysłu odpowiada środowisko, a w jakim geny. Byłby to gigantyczny krok przybliżający nas do ostatecznego odkrycia fundamentów natury ludzkiej. Być może nie musimy czekać aż tak długo, by sprawdzić, czy uda się spełnić sny filozofów. Nauka poznała już genom i konektom innych organizmów.

C. elegans i jego znaczenie

Pierwszy konektom opracowano w 1986 roku. Była to mapa połączeń komórek nerwowych  wolnożyjącego nicienia Caenorhabditis elegans (C. elegans). Ma on ok. 1 mm. długości, jego długość życia wynosi około 56 godzin. C. elegans zbudowany jest z 959 komórek, z czego 302 to komórki nerwowe, pomiędzy którymi zidentyfikowano ponad 7000 wzajemnych połączeń. Mimo niezbyt imponujących rozmiarów tego nicienia, stworzenie kompletnej mapy połączeń jego systemu nerwowego zajęło ponad 12 lat.

Te dane ułatwiają wyobrażenie sobie, jak gigantyczną pracę należy wykonać, by stworzyć konektom człowieka. C. elegans jest także pierwszym organizmem wielokomórkowym, którego genom poznano. Studia nad nim trwają od lat 70. XIX wieku, ale impetu nabrały dopiero w latach 60. XX wieku, kiedy zespół Sydneya Brennera rozpoczął badania genetyczne, za które w efekcie otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2002 roku.

C. elegans. Źródło: Wikimedia Commons

Profesor Robert Cook-Deggan z Institute for Genome Sciences & Policy nazwał samą możliwość studiowania C. elegans „rozkoszą redukcjonisty”, czyli każdego naukowca, który pragnie wyjaśnić wszystkie aspekty organizmów żywych terminami pochodzącymi z nauk biologicznych. Wzajemne oddziaływanie pomiędzy genami, systemem nerwowym a środowiskiem zewnętrznym zostało najlepiej zbadane właśnie w przypadku C. elegans. Nie tylko znamy genom i konektom tego małego nicienia, ale także drogę, jaką każda jego komórka pokonuje w całym okresie swojego istnienia. Dlatego jeśli chcemy dowiedzieć się, czy poznanie genomu i konektomu człowieka pozwoli zrozumieć nam wszystkie czynniki wpływające na to, kim jesteśmy i jak działamy, czyli, mówiąc kolokwialnie, czy nasza biologia pociąga za wszystkie sznurki, to musimy bliżej przyjrzeć się temu, co już dziś wiemy o C. elegans.

Siedem reguł gry

Kenneth F. Schaffner, filozof, psycholog i psychiatra z Uniwersytetu Pittsburskiego, wymienia siedem reguł określających relacje pomiędzy genami, systemem nerwowym, a środowiskiem, opracowanych na podstawie badań nad C. elegans. Pierwsze cztery dotyczą relacji pomiędzy genami a komórkami nerwowymi, kolejne dwa dotyczą wpływów środowiska a ostatnia, siódma reguła, zabiera nas z powrotem na grunt genetyki.

Reguła pierwsza głosi, że powstanie i rozwój jednego neuronu może być uzależnione od wielu genów. Druga mówi o tym, że jeden neuron może mieć wpływ na wiele cech behawioralnych. Trzecia, że wiele systemów neuronalnych może mieć znaczenie dla tylko jednej cechy behawioralnej. Zgodnie z czwartą regułą, jeden gen (tzw. gen plejotropowy) może wpływać na wiele cech organizmu, w tym jego zachowania. Piąta głosi, że podczas rozwoju identycznych genetycznie organizmów mogą pojawić się różne systemy nerwowe. Szósta, że różne środowiska rozwojowe mogą wpływać na różne cechy behawioralne w dwóch identycznych genetycznie organizmach. Zgodnie z ostatnią regułą, geny „współpracują” ze sobą przy „tworzeniu” neuronów lub całych systemów neuronalnych.

Jakie znacznie naukowe i filozoficzne mają przywołane powyżej reguły? Trudno o prostą odpowiedź. Pierwsze cztery reguły rysują nam schemat współdziałania na linii “geny-neurony-zachowania”. A współdziałanie to nie jest proste. Jeden gen może mieć wpływ na powstanie i rozwój wielu komórek nerwowych, a jedna komórka nerwowa może mieć znaczenie w przypadku różnych cech behawioralnych, za które odpowiedzialne mogą być też różne systemy neuronalne, składające się z dziesiątek tysięcy neuronów, których powstanie i funkcjonowanie może zależeć od wielu genów… Poszukiwanie wpływu genów na zachowanie jest skomplikowane nawet w przypadku C. elegans. W przypadku człowieka jest to szalenie trudne. Piąta reguła została wypracowana w wyniku obserwacji rozwoju dwóch identycznych genetycznie osobników C. elegans, które miały różne połączenia pomiędzy systemami nerwowymi pomimo faktu, że były hodowane w identycznych warunkach laboratoryjnych.

Dlaczego tak się dzieje? Możemy podać trzy hipotezy wyjaśniające ten fenomen. Pierwsza mówi o nierozpoznanej mutacji genetycznej, która w rezultacie objawia się różnicą w budowie systemu nerwowego. Druga hipoteza zakłada, że nawet w warunkach laboratoryjnych nie jesteśmy w stanie stworzyć dwóch idealnie identycznych środowisk zewnętrznych. Wreszcie trzecia, obecnie bez wątpienia najbardziej przekonująca hipoteza, mówi o tym, że rozwój organizmów żywych jest w pewnym stopniu losowy (stochastyczny). Nawet dwa identycznie biologiczne organizmy żyjące (hodowane) w takich samych warunkach różnią się, ponieważ zawsze pojawia się element losowy – szum rozwojowy. Oznacza to, że nawet poznanie genomu, konektomu i środowiska zewnętrznego wpływającego na rozwój organizmów żywych nie pozwoli – przynajmniej obecnie – przewidzieć ich dalszego rozwoju.

A to nie koniec komplikacji. Szósta reguła, nazwana regułą fenotypowej plastyczności, mówi o tym, że dwa identyczne genetycznie organizmy żywe będą miały różne połącznia pomiędzy komórkami nerwowymi, ponieważ są one niezwykle plastyczne i nawet w 1 mm. nicieniu ulegają zmianie pod wpływem czynników zewnętrznych, co może prowadzić do dużych różnic w zachowaniu. Ostatnia reguły zwraca uwagę na to, że geny funkcjonują w otoczeniu innych genów. Niektóre mogą z powodzeniem blokować naturalną ekspresję innych genów, która z kolei może mieć znaczenie dla cech fizycznych, psychicznych lub behawioralnych dowolnego organizmu żywego.

Nadzieja umiera ostatnia?

Nie udało się zatem do dziś, pomimo studiów na C. elegans trwających w sumie sto czterdzieści lat, odpowiedzieć na wszystkie pytania związane z rozwojem tego małego organizmu. Wiemy jak wyglądają połączenia pomiędzy 302 komórkami nerwowymi i znamy genom tego maleńkiego nicienia. A mimo to ciągle potrafi on zaskoczyć naukowców, którzy badają jego rozwój. Nie oznacza to oczywiście, że nauka doszła go granicy. Złożoność odkrywanych procesów podczas prac w ramach HUGO i HUC Projects zdaje się raczej sugerować, że nasza podróż ku rubieżom nauk o człowieku dopiero się rozpoczyna. Nawet jeżeli nie doprowadzi ona do odkrycia wszystkich tajemnic i spełnienia marzeń redukcjonistów, chyba warto podążać nią jak najdłużej.

Radosław Zyzik

Polecana literatura:

J. Kaplan, The Limits and Lies of Human Genetic Research, Routledge, Nowy York 2000.

R.A. Carson, M.A. Rothstein, Behavioral Genetics. The Clash of Culture and Biology, The Johns Hopkins University Press, Londyn 1999.

R. Cook­Degan, Gene Wars, Norton, Nowy York 1994.